Bu yazımızda sizlere dünyadaki Covid-19 salgınının sorumlusu olan yeni tip koronavirüsün genomu, yani tüm genlerini içeren genetik materyali ile proteinleri arasındaki bağlantılardan bahsedelim. Genom-protein ilişkileri son on yıllarda biyoloji biliminde çok büyük önem arz eden çalışmalara kaynaklık etmekte ve bilim emekçileri laboratuvarlarında bu bütüncül anlayışa açılan önemli çalışma alanında, bakteriler ve virüslerden zebra balıklarına kadar birçok model organizmayı ele alarak ilerlemektedirler.
Metabolik işlevlerin en iyi biçimde anlaşılmasına giden yolun taşları genomik ve proteomik çalışmaların izlediği yöntemlerle oturtulan taşlar sayesinde döşenmektedir. Yazıyı daha da uzun tutmamak adına eklemediğimiz protein modellerinin her birinin resimlerine ve ilgili RNA dizilerine yazı sonundaki New York Times bağlantısı üzerinden ulaşabilirsiniz. Bazı ileri okuma tavsiyeleri de ektedir. İlgilenen herkese iyi okumalar dileğimle, başlayalım.
Ocak ayında bilim insanları biraz kötü bir haberle çıkageldiler: SARS-CoV2 adıyla kodlanmış, artık tüm dünyanın bildiği Covid-19 salgınının sebebi olan virüs. İlk örnek Wuhan balık pazarında çalışan 41 yaşındaki bir erkekten alındı. Bilim insanları şu sıralar bu virüsün içeriğiyle son derece meşguller ve ne kadar süreceği bilinmeyen salgınla mücadele için aşı, ilaç ve türevlerine malzeme sağlayacak çalışmalar içindeler.
TEK RNA İPLİĞİ
Virüsler çoğalmak ve yayılmak için mutlaka canlı bir hücreyi ele geçirmelidirler. Koronavirüs uygun bir hücre bulduğunda, tüm genomunu içeren tek RNA ipliğini hücrenin içerisine enjekte eder. Bu yeni koronavirüs genomu 30.000 harften daha az uzunlukta. Üç milyar harflik insan genomuna kıyasla da hayli kısa. Bilim insanları 29 protein tespit etmiş bulunmaktalar ve bunlar, virüsün kendini kopyalamasından tutun bulunduğu insandaki bağışıklık sistemini baskılamak için gerekli olanına kadar dağılan geniş bir yelpazede tanıtılıyor. Genom dizisindeki başlangıç sekansı virüsün hücredeki sistemi ele geçirip hücreye kendisini ürettirmesini sağlıyor ve böylelikle yapısal proteinlerini işgal ettiği hücre içinde yeniden oluşturuyor. RNA sekansı şöyle:
Bu RNA tek ipliğinin virüs tarafından insan hücresine enjekte edilmesinden sonra hücre içinde okunup protein yapıtaşları olan aminoasitlere dönüştürülmeleri aşamasının mimarı olan moleküler okuyucularımız ribozomların modeli de aşağıda. Şimdi koronavirüsün tüm genomunda kodlanan ve bu şekilde okunarak oluşturulan söz konusu proteinlerden bahsedelim.
PROTEİN ZİNCİRLERİ – ORF 1ab:
Virüsün yakaladığı hücreye ilk ürettirdiği viral protein aslında 16 proteinlik bir dizi protein zinciridir. Bunlardan ikisi bir makas işlevi görür ve bazı proteinlerin bağlantılarını keserek onları işlevlerini yapmak üzere özgürleştirir. Bilim insanları diğer koronavirüs türleri üzerindeki araştırmalarından gelen bilgileri de kullanarak Covid-19 virüsünü daha iyi çözümlemeye çalışıyorlar. Bazı proteinler hâlen gizemini korurken bazılarının ise hiçbir işlevi yok.
HÜCRE SABOTAJCISI – NSP1: Bu viral protein, enfekte olmuş hücrenin kendi proteinlerinin çalışmalarını yavaşlatarak işlev görüyor. Bu sabotajcı, içinde bulunduğu hücreyi daha çok viral protein yapmaya zorluyor ve anti-viral protein üretememesini sağlıyor.
GİZEMLİ PROTEİN – NSP 2: Bilim insanları NSP2’nin ne yaptığından emin değiller. Belki bağlandığı diğer proteinler sayesinde işlevi hakkında ipuçları elde edilebilir. Örneğin içlerinden ikisi hücredeki molekülleri taşıyan endozomların üretiminde etkin.
ETİKET SÖKME VE KESME – NSP3: NSP3 iki önemli işi olan büyük bir protein. Birincisi diğer viral proteinleri kesip serbest biçimde kendi görevlerini yerine getirmelerini sağlıyor ve diğer işgal edilen hücre proteinlerinin işlevlerini değiştiriyor. Normalde sağlıklı bir hücre, yaşlanmış proteinlerin yok edilmesi için onları etiketler. Fakat koronavirüs bu etiketleri kaldırabiliyor, protein dengesini değiştirebiliyor ve böylece hücrenin virüsle savaşma gücünü düşürüyor.
BALONCUK YAPICI – NSP4: Diğer proteinlerle bir arada olarak NSP4 enfekte hücrede sıvı dolu baloncuklar üretilmesini sağlıyor. Bu baloncukların içerisinde virüsün vücuda gelmesi için gerekli parçaların kopyaları bulunuyor.
PROTEİN MAKASLARI – NSP5: Bu protein diğer NSP proteinleri görevlerini yapabilsin diye gerekli olan kesme işlemlerinin çoğunu yaparak onları işgal edilen hücrede özgürleştiriyor.
BALONCUK FABRİKASI – NSP6: NSP3 ve NSP4 ile birlikte çalışarak virüs baloncuk fabrikasını meydana getiren protein.
KOPYALAMA YARDIMCILARI – NSP7, NSP8: Bu iki protein, yeni virüslerin içerisinde paketlenecek RNA genomunun yeni kopyalarını üretme işinde NSP12’ye yardımcı oluyorlar.
HÜCRENİN KALBİNDE – NSP9: NSP9, kendi hücremizin genomunun bulunduğu çekirdeğin içerisine doğru ilerleyen küçük kanallar açmakla görevli. Ayrı olarak belki de çekirdeğin içine ve dışına doğru yönelen moleküllerin hareketlerini etkiliyor olabilir ancak ne amaçla olduğunu kimse bilmiyor.
GENETİK KAMUFLAJ – NSP10: İnsan hücreleri viral proteinleri bulup parçalayan viral proteinler içerir. Bu protein NSP16 ile birlikte çalışarak virüs genlerinin kamufle ediyor ve saldırıya uğramamalarını sağlıyor.
KOPYA MAKİNESİ – NSP12: Genetik harfleri yeni virüs genomuna dönüştürmek için bir araya getiren protein. Araştırmacılar “remdesivir” adı verilen antiviral proteinin diğer koronavirüslerde NSP12’yi durdurduğunu tespit etmişler ve ilerleyen araştırmalar sayesinde Covid-19’u durdurabilecek bir ilaç, hastalar üzerinde deneme aşamasında. NSP11 ise sahip olduğu benzer RNA dizisine rağmen hangi görevde olduğu tespit edilememiş.
AÇICI RNA – NSP13: Normalde, virüs RNA’sı doğal olarak burgu ve dönüşler içeren bir yapıda sarılıdır. Bilim insanları NSP13’ün bu yapıyı açıp diğer proteinlerin gen dizilerini okuyarak çalıştıklarını düşünüyorlar.
VİRAL SON OKUYUCU – NSP14: NSP12 virüs genomunun eşini kopyalarken bazı harf hataları yaparak yeni oluşturulan genoma yanlış bazların (a, u, g, c) eklenmesine neden olur. NSP14 bu hataları kesip çıkartır ve böylelikle yanlış bazın yerine doğrusu geçirilir.
TEMİZLEYİCİ -NSP15: Araştırmacılar bu proteinin hücre içinde arda kalan virüs RNA’larını küçük parçalara ayırıp hücre tarafından tanınmasını engellemek ve dolayısıyla hücre içi antiviral savunma mekanizmasını durdurmak için görev aldığını düşünüyorlar.
DAHA FAZLA KAMUFLAJ – NSP16: NSP16 proteini NSP10 ile birlikte çalışarak virüs genlerini saklayıp hücresel antiviral mekanizma tarafından görülmemesini sağlıyor.
SİVRİ UÇLU PROTEİN – S: Sivri uçlu protein, S, E, M ve N olarak ayrımlandırılmış 4 yapısal proteinden biridir ve bu dört protein virüsün dış yapısını oluşturup içerideki RNA’yı korurlar. Yapısal proteinler ayrıca yeni virüs kopyalarının bir araya getirilip oluşturulmasına yardımcı olurlar. S proteinleri kendilerini üçlü gruplar halinde düzenleyerek virüsün yüzeyinde belirgin olan sivri uçlu yapıyı meydana getirirler. Bu kral tacı biçimli sivri uçlar koronavirüse adını vermiştir. Bu sivri ucun bir bölümü uzayarak ACE2 adındaki bir proteine tutunmaya yarar. ACE2 proteini insan soluk yolundaki hücrelerde bulunur ve virüs bu sayede hücre işgaline başlar.
SARS-CoV-2’deki sivri uçlu proteinin gen bölgesinde 12 harflik (ccucggcgggca) eklenti içeren bir genetik mutasyon bulunmuştur ve bu da yeni tip koronavirüsün yarasalarda ya da diğer canlılarda bulunan normal koronavirüslerden farklı olarak insanların soluk yolundaki hücrelere daha sıkı şekilde bağlanmasına neden olmaktadır. Evrimsel açıdan can alıcı nokta olarak görülen bir değişikliktir. Birtakım bilim insanları işte tam buradan yola çıkarak virüsün güçlü sivri uçlu proteinlerinin yapısını bozacak aşı üzerinde çalışmaktadır.
KAÇIŞ SANATÇISI – ORF3a:SARS-CoV2 genomu ayrıca “aksesuar protein” olarak adlandırılan proteinler de kodlamaktadır. Bunlar hücre içi ortamı düzenleyerek virüs genlerinin daha kolay eşleşmesi ve virüs kopyalarının meydana gelmesini sağlar. ORF3a proteini hücre zarında bir delik açarak yeni virüslerin dışarıya kaçıp diğer hücreleri enfekte etmek üzere yola çıkmalarını sağlar. Ayrıca yangıyı (inflamasyon) tetikleyerek Covid-19’un en tehlikeli belirtisi olan ateşlenmeyi ortaya çıkarırlar.
ZARF PROTEİNİ – E: Zarf proteini yapısal bir protein olup virüsün yağlı baloncuk yapısını oluştururlar. Ayrıca virüs hücre içerisindeyken de görevleri vardır. Araştırmacıların bulgularına göre bu protein, bizim genlerimizin özel açma kapama düğmelerinin kodları üzerinde etkili olup hücresel çalışma düzenlerini bozmakta ve bunu virüs lehine çevirmektedir.
MEMBRAN PROTEİNİ – M: Bir diğer yapısal proteindir ve virüsün dışındaki mont tabakasının oluşumunda yer alır.
SİNYAL ENGELLEYİCİ – ORF6: Bu aksesuar protein, enfekte olmuş hücrenin bağışıklık sistemine uyarıcı sinyaller göndermesinin önüne geçerek viral işgalin ilerlemesine yardımcı olur. Ayrıca hücre içinde virüsle savaşacak proteinlerin durdurulmasında da işlevseldir ve aynı çocuk felci ile grip virüslerinin hedefindeki hücresel proteinleri durdurur.
VİRÜS ÖZGÜRLEŞTİRİCİ – ORF7a: Yeni virüsler hücrenin içerisinden kaçmaya çalıştıkları zaman hücrelerimiz bunları tetherin adındaki proteinleriyle tuzağa düşürüp kaçmalarını engelleyebilir. Bazı araştırmalar ORF7a’nın hücredeki bu tehterin üretimini baskılayıp bu sayede yeni virüslerin kaçışını kolaylaştırdığını tespit etmiştir. Bilim insanları bu proteinin bir diğer görevi olarak da enfekte olan hücrenin kendi kendini intihar etmesinin yolunu açtığını bulmuşlardır. Bu da Covid-19’un akciğerlerde yarattığı tahribatı artıran diğer faktördür.
GİZEMLİ PROTEİN – ORF8: SARS-COV2’de bu ORF8 proteininden sorumlu gen bölgesinin diğer koronavirüslerdeki benzerlerinden büyük ölçüde farklı olduğunu bulan bilim insanları henüz hâlâ ne işe yaradığını ise açığa çıkartamadılar.
NÜKLEOKAPSİD PROTEİNİ – N: N proteini virüs RNA’sının kararlılığını koruyarak virüs içerisinde korunaklı yapıda kalmasını sağlar. Uzun dönüşlü yapıda bulunan N proteinleri birbirlerine bağlanarak RNA’yı sarıp sarmalar. Aksesuar proteinlerden ORF9b ve ORF9c ise aynı RNA dizisi içerisinde bulunmaktadırlar ve ORF9b hücresel interferonu baskılayarak hücrenin virüslere karşı durmasına yarayan anahtar roldeki savaşçı molekülünü devreden çıkartır. ORF9c’nin çalışıp çalışmadığı ise bilinmemektedir.
GİZEMLİ PROTEİN – ORF10: SARS-COV2’nin yakın akrabaları olan koronavirüslerde bu aksesuar proteinin üretiminden sorumlu gen bölgesi bulunmamaktadır ve sadece salgın virüsünde bulunmasının nasıl bir fark yarattığı konusunda bir fikre henüz ulaşılamamıştır. Hatta virüsün bu bölgeyi kullanarak ORF10 proteini üretip üretmediği de bilinmiyor.
RNA DİZİSİNİN SONU
Koronavirüs genomu, hücresel protein üretim mekaniklerini durduran küçük bir RNA kırpma bölgesiyle bitmektedir. En sonunda ise aaaaaaaaaaaaa şeklinde tekrarlayan bir diziyle tüm işlemi bitirmektedir.
Son olarak, oluşan tüm virüsler içerisinde bulundukları konak hücrelerini parçalayıp önlerine çıkan diğer tüm hücreleri işgal etmek üzere yol alırlarken hastanın semptomları ağırlaşmakta ve tüm sağlık çalışanlarıyla seferber olan sağlık sistemi için işler daha da zorlaşmaktadır.
Sizlerden Matematiksel ailesi olarak ricamız lütfen bilimsel gerçeklere ve doğru kaynaklara sahip bilim insanlarının sözlerine, uyarılarına güvenerek onların yönergelerine, tavsiyelerine uyarak sokakta, iş yerlerinde sosyal mesafeyi korumak, evde kalmak, kişisel ve toplumsal hijyen tedbirleri almak gibi karantina koşullarında hayati derecede gerekli olan davranışları uygulayınız. Salgında yaşamlarını kaybedenlerin sevenlerine sabırlar diliyorum. Tüm değerli sağlık çalışanlarının teşekkür ve alkış yetmeyen olağanüstü emekleriyle beraber bu hastalıkla mücadele edenlerin sağlıklarına kavuşmalarını dilerim.
A. Caner Sönmez
Not: İnsan genomunu oluşturan DNA’nın 4 harfi a, t, g, c şeklinde iken koronavirüs genomunu oluşturan RNA’da timin (t) yerini urasil (u) bazına bırakır ve tüm genom a,u, g, c harfleriyle ifade olunur.
ÇEVİRİ KAYNAK: New York Times
ÖZEL KAYNAKLAR: Fan Wu et al., Nature; National Center for Biotechnology Information; Dr. David Gordon, University of California, San Francisco; Dr. Matthew B. Frieman and Dr. Stuart Weston, University of Maryland School of Medicine; Dr. Pleuni Pennings, San Francisco State University; David Haussler and Jason Fernandes, U.C. Santa Cruz Genomics Institute; Journal of Virology; Annual Review of Virology.
MODEL KAYNAKLARI: Coronavirus by Maria Voigt, RCSB Protein Data Bank headquartered at Rutgers University–New Brunswick; Ribosome from Heena Khatter et al., Nature; Proteins from Yang Zhang’s Research Group, University of Michigan.
İLERİ OKUMALAR:
