Aziz Sancar ve Arkadaşları

Dünya üzerinde yaşamın devamlılığı, canlıları canlı yapan tüm özellikleri kodlar halinde barındıran genetik bilginin nesilden nesle aktarılabilmesi ile mümkün. Bu yüzden de genetik bilgiyi içinde saklayan DNA molekülünün bütünlüğünü koruması ve bozulmalara karşı dayanıklı olması çok önemli. Aslında DNA sürekli olarak çevresel etmenlerin saldırısı altındadır. Yapısında oluşan hasarlar onarılmadığı sürece mutasyonlar ve belki de bunlara bağlı hastalıklar ortaya çıkar.

Kim olduğunuz, bir spermden gelen 23 kromozom ile bir yumurtadan gelen 23 kromozom birleştiği an belirlenmişti. Bu ikisi birlikte genomunuzun orjinal versiyonunu yani genetik materyalinizi oluşturmuştu. Oluşmanız için gerekli tüm bilgi o birleşimde mevcuttu. Eğer biri, bu ilk hücredeki DNA moleküllerini alıp uzatacak olsa moleküllerin boyu toplamda 2 metreyi bulurdu.

Daha sonra döllenen yumurta bölündüğünde DNA molekülleri kopyalanmış ve yavru hücreler de birer tam kromozom takımı edinmiş oldu.  Sonra hücreler tekrar bölündü ikiyken dört, dörtken sekiz oldular. İlk haftanın sonunda, her biri kendi genetik materyal takımına sahip 128 hücreden oluşuyordunuz. DNA’nızın toplam uzunluğuysa 300 metreye yaklaşıyordu.

Bugün -milyarlarca ve milyarlarca hücre bölünmesi sonrasında- DNA’nız alınıp uzatılsa Güneş ve Dünya arasında yaklaşık 250 kez gidip gelebilecek uzunlukta olur. Genetik materyaliniz bu kadar çok kez kopyalanmış olmasına rağmen en son oluşturulan kopya döllenen yumurtadaki orjinale şaşırtıcı derecede benzerdir.

İşte yaşamın molekülleri azametini burada gösterir; çünkü kimyasal açıdan bunun imkansız olması gerekirdi. Tüm kimyasal süreçler rastgele hatalara açıktır. Üstelik DNA’nız günlük olarak zararlı ışımaların, reaktif moleküllerin etkilerine maruz kalır. Aslında bu durumda daha bir fetüs haline gelmeden çok önce kimyasal bir kaosa dönüşmüş olmanız gerekirdi. DNA’nız birtakım onarım mekanizmaları sayesinde yıllar sonra bile bütünlüğünü şaşırtıcı biçimde korur. Bir protein sürüsü genleri denetler ve oluşan herhangi bir hasarı onarır.

İşte Aziz Sancar, Tomas Lindahl ve Paul Modrich bu onarım mekanizmalarını ortaya koyan çalışmaları ile Nobel Kimya Ödülü’ne layık görülmüşlerdir. Şimdi sırasıyla ve  kısaca bu onarım mekanizmalarından bahsedelim:

1) Aziz Sancar – Nükleotid Kesip Çıkarma ile Onarım

Aziz Sancar’ın ilgi odağı özellikle, öldürücü dozda UV ışınına maruz kaldıktan sonra mavi ışıkla aydınlatıldıklarında birden iyileşen bakterilerdi. Çünkü fotoliyaz adında bir enzim mavi ışığı kullanarak kimyasal enerjiye çeviriyor ve DNA’daki hasarı onarıyordu. Aziz Sancar, karanlıkta işleyen bir sistem daha keşfetti. Deneylerinde ‘Ekzinükleaz’ enziminin UV hasarını tespit edip DNA zincirinde hasarın her iki tarafında birer kesim yapabildiğini gösterdi. Sonuçta ortaya çıkan 12-13 nükleotid uzunluğundaki parça ise ortamdan uzaklaştırılıyordu.

2 - Nükleotid Kesip Çıkarrma ile Onarım - Aziz Sancar

2) Tomas Lindahl – Baz Kesim ile Onarım

O dönemde (1960) bilim camiası yaşamın temeli olan DNA’nın aşırı derecede dayanıklı olduğunu düşünüyordu. Aksi halde çok hücreli canlılar var olamazdı. Tomas Lindahl ise deneylerinde DNA’nın yavaş ancak dikkat çekici biçimde yıkıma uğradığını gördü. Bu durum insanın Dünya üzerindeki varlığıyla tutarsız bir durumdu.

DNA’nın kimyasal zayıflıklarından biri sitozinin kolayca bir amino grup kaybetmesidir. Buysa genetik bilginin değişmesine yol açabilir. DNA’nın ikili sarmal yapısında sitozin her zaman guanin ile eşleşir. Ancak amino grubu kaybolursa geride kalan hasarlı kısım adenin ile eşleşme eğilimi gösterir. Dolayısıyla eğer bu bozukluğun öylece kalmasına izin verilirse DNA’nın bir sonraki kopyalanması sırasında bir mutasyon oluşur.

1- Baz Kesim ile Onarım - Tomas Lindahl.jpg

İşte Tomas Lindahl’in işleyişini ortaya koyduğu onarım mekanizmasında, ‘Glikosilaz’ adında bir enzim hasarlı kısmı bulur ve onarımı başlatır.

3) Paul Modrich – Yanlış Eşleşme ile Onarım

ABD’de, New Mexico’da bir kasabada, doğa ile iç içe büyüyen Paul Modrich;  daha o yaşlarda biyolojik çeşitliliğe ve doğaya karşı büyük bir ilgi içindeydi. Ancak biyoloji öğretmeni olan babası bir gün ona ‘Şu DNA ıvır zıvırını öğrensen iyi olur.’ dedi. Sene 1963 idi; yani DNA’nın yapısını keşiften ötürü James Watson ve Francis Crick Nobel ödülünü alalı henüz 1 yıl olmuştu.

Paul Modrich, bakterilerde hücre bölünmesi sırasında oluşan bir yanlış eşleşmenin nasıl onarıldığını açıkladı. Dam Metilaz enziminin DNA’ya metil grupları bağladığını ve bu metil gruplarının işaret levhaları gibi işlev görerek belirli restriksiyon enziminin DNA zincirini doğru bölgeden kesmesine yardımcı olabildiğini gösterdi.

Yöntem olarak ise DNA’sında yanlış baz eşleşmesi bulunan bakteriyel bir virüsü laboratuvar ortamında oluşturup bakteriye enjekte etti. Ve bakterinin virüs DNA’sında bulunan bu yanlışlığı düzelttiğini gözlemledi. Bakterinin düzelttiği kısımlar ise Dam Metilaz tarafından metil grupları eklenmeyen kısımlardı. Yani bozuk zincir; metillenmemiş olmasından tanınıyordu.

Bugün biliyoruz ki; yanlış eşleşme onarım mekanizması insan genomu kopyalanırken oluşan her 1000 hatadan sadece 1’ini kaçıracak kadar etkin işliyor. Ancak insandaki yanlış eşleşme onarımında orijinal zincirin nasıl belirlendiğini hala kesin olarak bilemiyoruz. DNA metillenmesinin genomumuzda bakteride olduğundan farklı işlevleri var, dolayısıyla hangi zincirin düzeltileceğini belirten başka bir şey olmalı. İşte bu hala gizemini koruyor.

3 - Yanlış Eşleşme ile Onarım - Paul Modrich.jpg

Sadece bir bileşen bile görevini yapmasa genetik bilgi hızla değişir ve kanser riski artar. Örneğin nükleotid kesip çıkarma onarım sürecindeki doğuştan gelen bozukluklar, kişinin UV ışımasına karşı aşırı derecede hassas olmalarına sebep olur. Güneş ışımalarına maruz kaldıklarında cilt kanserine yakalanırlar. DNA yanlış eşleşme onarımındaki bozukluklarsa kalıtsal kolon kanseri riskini artırır.

Aslında pek çok kanser türünde bu onarım sistemlerinin bir ya da birkaçı etkisiz haldedir. Bu yüzden kanser hücreleri sıkça mutasyon geçirip kemoterapiye direnç geliştirebilir. Fakat aynı zamanda hala işlemekte olan onarım mekanizmalarına da normalden yüksek derecede bağımlıdırlar. Bunlar da olmasa DNA’ları aşırı zarar görür ve hücre ölür. Araştırmacılar da bu bağımlılığa odaklanarak ilaç geliştirmeye çalışırlar. Sağlam kalan onarım sistemini aksatmayı başardıklarında kanserli hücrenin büyümesi yavaşlamakta hatta durabilmektedir. (Örnek: Olaparib)

Sonuç olarak bu çalışmalar belki bir merakla başlamış; fakat gün geçtikçe kendilerine kullanım alanları bulmuştur, hem de hayat kurtaracak cinsten kullanım alanları… Modrich’in dediği gibi: ‘Merak temelli araştırma işte bu yüzden önemli, sizi nereye götüreceğini asla bilemezsiniz.’”

Kaynak: Bilim ve Teknik – Kasım 2015

Düzenleyen: Mustafa Saltık

Matematiksel

Yazıyı Hazırlayan: Matematiksel

Bu yazı gönüllü yazarlarımız tarafından hazırlanmış veya sitemiz editörleri tarafından belirtilen kaynaktan aslına uygun kalınarak eklenmiştir.

Bunlara da Göz Atın

Adı Einstein İle Anılan Türk: Feryal Özel

Bilim dünyasında devrim yaratan kişilerin yer aldığı Big Ideas (Büyük Fikirler) isimli listeye baktığınızda Albert …

Bir Cevap Yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir